1. AKCIJA/DOGAĐAJ

 Pacijent  u dobi od 81 godinu dolazi u ambulantu zbog laboratorijskih nalaza u kojima se izdvaja izrazito povišena vrijednost PSA od 44,10 µg/L. Navodi kako ne razumije zašto ima povišen taj nalaz jer on nema prostatu. Od ostalih nalaza za izdvojiti su: E 3,94×10¹²/L, Hb 108 g/L, Htc 0,340 L/L, MCV 87,1 fL, trombociti 391×10⁹/L, L 7,3 x10⁹/L, CRP 8,8 mg/L, kreatinin 70 µmol/L, GUK 6,5 mmol/L, AST 14 U/L, ALT 16 U/L, željezo 5,6 µmol/L, UIBC 60 µmol/L, feritin 44,9 µg/L. Od tegoba navodi da mu je mlaz mokraće nešto tanji. Nije primjećivao krv u mokraći, po noći ne ustaje mokriti. Nema osjećaj da se ne može izmokriti do kraja. Mokraća mu ne bježi. Nije gubio na tjelesnoj težini. Od kroničnih bolesti liječi arterijsku hipertenziju. Zbog bolova u trbuhu i proljeva koji traju unatrag 2 godine kontrolira se kod gastroenterologa. Prije 25 godina operirao je lijevo koljeno, ima ugrađen TEP. Uvidom u medicinsku dokumentaciju utvrđeno je da je kod pacijenta 1998. učinjena transvezikalna adenomektomija prostate zbog adenoma prostate. Od lijekova uzima perindopril/amlodipin (Dalneva) 8/10 mg 1×1, otilinijev bromid (Spasmomen) a 40 mg 3×1 tbl i loperamid (Seldiar) a 2 mg pp. Iz statusa: RR 135/80 mmHg, cor et pulmo b.o., trbuh b.o., digitorektalnim pregledom nađe se prostata veličine oraha, tvrđe konzistencije. Pacijentu je objašnjeno kako mu je operacijom 1998. godine odstranjen samo dio prostate te kako bi ova povišena vrijednost PSA mogla upućivati na rak prostate, ali i na neke druge dijagnoze, primjerice dobroćudno povećanje prostate ili upalu prostate, te ga iz tog razloga moramo uputiti urologu. Preporučili smo kontrolu sa nalazom urologa. Sa nalazom urologa došao je za 2 tjedna. Urolog je potvrdio našu sumnju na malignu bolest te je indicirao biopsiju prostate i naručio pacijenta na istu uz uputnicu D2. Preporučio je u terapiju uvesti tamsulozin a 0,4 mg 1×1. Biopsijom je kod pacijenta potvrđen adenokarcinom prostate (Gleason zbroj 8), a dodatnom onkološkom obradom (CT toraksa, abdomena i zdjelice + scintigrafija kosti) potvrđene su metastaze u kostima i limfnim čvorovima abdomena. Onkolog je nakon pregleda preporučio slijedeću terapiju: bikalutamid a 50 mg 1×1 tbl kroz mjesec dana, LHRH agonist s.c. svaka 3 mjeseca doživotno, abirateron acetat (Zytiga) a 500 mg 1×2 tbl, prednizon (Decortin) a 5 mg 1×1 uz Zytigu.

2. OSVRT NA UČINJENO

Pacijent u dobi od 81 godinu dolazi u ambulantu sa nalazom povišenog PSA. Na temelju pregleda u ambulanti i nalaza PSA pacijenta smo uputili urologu na dodatnu obradu. Urolog je potvrdio našu sumnju na zloćudnu bolest prostate te je pacijenta predbilježio za biopsiju prostate kojom je potvrđen karcinom prostate.

 3. EDUKATIVNA KORIST IZ PRIMJERA

Rak prostate je najčešći zloćudni tumor u muškaraca. 2020. godine u Hrvatskoj je zabilježeno 2299 novih slučajeva, a stopa incidencije bila je 116,8/100000. Rijetko se pojavljuje kod muškaraca mlađih od 50 godina, a incidencija je najveća u dobi od 70-75 godina. Čimbenici rizika za nastanak raka prostate su: dob, rasa (visoka učestalost u sjevernoj Europi i sjevernoj Americi, posebno kod muškaraca afričkog i karipskog podrijetla, a najniža u Aziji). Od okolišnih čimbenika rizika ističu se rad u nuklearnoj i drvnoj industriji, izloženost kadmiju i policikličkim aromatskim ugljikovodicima te prehrana bogata mastima, mesom, mlijekom, kalcijem, a siromašna voćem, povrćem i vitaminom A. Pozitivna obiteljska anamneza povećava rizik za razvoj bolesti, rak prostate u oca ili brata povećava rizik od obolijevanja za 2-3 puta. Mutacije gena BRCA2 povećavaju rizik od pojave raka prostate do pet puta. Klinička slika ovisi o stupnju proširenosti bolesti. Najčešći simptomi kod lokalizirane bolesti su: učestalo mokrenje, urgencija, oslabljeni mlaz urina, oklijevanje mokrenja, osjećaj nepotpunog pražnjenja mjehura nakon mokrenja te nikturija. Kad se rak proširi lokalno na mokraćni mjehur, uretru i sjemene mjehuriće javlja se bol u perineumu, tenezmi, erektilna disfunkcija, inkontinencija mokraće, krv u mokraći, hematospermija, boli u slabinama i anurija. Rak prostate najčešće metastazira u kosti (kralježnica, zdjelica, bedrena kost, rebra). Kod prisutnih koštanih metastaza pacijenti se žale na bolove u kostima, a može doći i do prijeloma kosti. U laboratorijskim nalazima nađe se hiperkalcemija. Ponekad je paraplegija prvi znak proširene bolesti. Rak prostate može limfnim putem metastazirati u zdjelične i paraaortalne limfne čvorove. Zbog zastoja u limfnom sustavu i pritiska limfnih čvorova na zdjelične krvne žile može nastati edem nogu. Ostali znakovi proširene bolesti su anemija, uremija, gubitak na težini i kronični umor. Metastatsko širenje u udaljene organe (jetra, pluća, mozak) je rijetko. Radna dijagnoza raka prostate postavlja se u ambulanti obiteljske medicine na temelju anamneze, statusa (obavezno je učiniti digitorektalni pregled) i nalaza povišenog PSA. Normalna vrijednost serumskog PSA iznosi 0-4 ng/mL. Kod vrijednosti PSA većih od 10 ng/mL velika je vjerojatnost za postojanje zloćudnog procesa. Osim apsolutne vrijednosti PSA, kod postavljanja dijagnoze raka prostate u obzir se može uzeti i omjer vrijednosti slobodnog i ukupnog PSA (fPSA/tPSA). Ako je taj omjer niži od 0,18 (18%) povećana je vjerojatnost raka prostate. Ovaj omjer posebno je koristan kad se vrijednosti PSA kreću od 4-10 ng/mL. Ne preporučuje se određivanje PSA 2-10 dana nakon digitorektalnog pregleda, nakon transrektalnog ultrazvuka (TRUS) prostate ili biopsije prostate jer te pretrage mogu povisiti vrijednost PSA. Definitivna dijagnoza raka prostate postavlja se nakon biopsije prostate i patohistološke analize dobivenih uzoraka tkiva. Patohistološki se najčešće radi o adenokarcinomu (95%). Patolog na temelju dobivenih uzoraka tkiva određuje stupanj diferencijacije karcinoma koji se označava kao Gleasonov stupanj ili zbroj (score). Postoji 5 stupnjeva diferencijacije karcinoma prostate: vrijednost 1 znači dobro diferencirani, a vrijednost 5 slabo diferencirani karcinom. Pri svakoj je biopsiji potrebno odrediti Gleasonov stupanj za najzastupljeniji (primarni) i slijedeći po zastupljenosti (sekundarni) histološki oblik. Zbrajanjem te dvije vrijednosti dobije se Gleasonov zbroj koji se može kretati od 2 do 10. Što je veći zbroj, tumor je slabije diferenciran i prognoza pacijenta lošija. Za procjenu proširenosti bolesti koristi se CT, MR te scintigrafija skeleta kod sumnje na metastaze u kostima.

Liječenje

Izbor liječenja ovisi o stadiju bolesti, očekivanom trajanju života bolesnika i o komorbiditetima.

Samo promatranje (oprezno čekanje, aktivno praćenje) može biti indicirano kod bolesnika sa lokaliziranim rakom prostate (stadij T1 i T2). Oprezno čekanje („watchfull waiting“) uključuje praćenje PSA jednom godišnje ili češće. Primjenjivo je kod starijih pacijenata sa niskim vrijednostima PSA (< 10 ng/mL), očekivanim trajanjem života kraćim od 10 godina ili sa značajnim komorbiditetima. Aktivno praćenje primjenjivo je kod mlađih pacijenata koji odbijanju aktivno liječenje ili imaju znatne komorbiditete, a uključuje praćenje PSA (svakih 3-6 mjeseci) i digitorektalni pregled, te prema potrebi ponavljanje biopsije prostate.

Radikalna prostatektomija metoda je izbora u bolesnika sa lokaliziranim rakom prostate (stadij T1 i T2), mlađih od 70 godina, u kojih je očekivano trajanje života više od 10 godina. Od komplikacija se može javiti erektilna disfunkcija i inkontinencija mokraće.

Radioterapija se primjenjuje u bolesnika sa lokaliziranim rakom prostate koji nisu prikladni za kirurško liječenje, bez obzira na dob, ili su stariji od 70 godina, ili su odbili radikalni kirurški zahvat. Neželjene posljedice radioterapije mogu biti inkontinencija urina i erektilna disfunkcija, no pojavljuju se rjeđe nego nakon radikalne prostatektomije. Radioterapija traje 8-9 tjedna što predstavlja izazov za pacijenta. Kao akutna komplikacija radioterapije može se javiti radijacijski cistitis (otežano i bolno mokrenje) i radijacijski proktitis (krv i sluz u stolici).

Brahiterapija radioaktivnim jodom ili paladijem koji se postavljaju u tkivo prostate primjenjuje se u liječenju ranih karcinoma prostate (stadij T1-T2a, Gleason zbroj 2-6, PSA < 10 ng/mL). Prednosti brahiterapije su izostanak oštećenja okolnih organa (rektuma i mokraćnog mjehura), kratko trajanje (1 dan), visoka učinkovitost, minimalni rizik od inkontinencije i erektilne disfunkcije. Nedostatak je potreba za općom anestezijom i povećan rizik od akutne retencije urina.

Kod lokalno uznapredovalog raka prostate (stadij T3,T4 i N1) terapija izbora je kombinirano liječenje hormonskom terapijom agonistima LHRH (goserelin ili buserelin) ili antiandrogenima (bikalutamid) u visokoj dozi (150 mg) u kombinaciji sa radioterapijom (RT). Hormonsko liječenje mora trajati barem 2 godine, a primjenjuje se kao neoadjuvantno (prije RT), konkomitantno (za vrijeme RT) i adjuvantno (nakon RT). Hormonska terapija LHRH agonistima može se provoditi i u kombinaciji sa radikalnom prostatektomijom, poslijeoperacijski, ali samo u stadiju N1.

Hormonsko liječenje je terapija izbora u liječenju metastatskog karcinoma prostate. Rak prostate ubrajamo u hormonski ovisne karcinome, što znači da hormoni (androgeni) utječu na njegov rast i da smanjivanjem razine androgena možemo utjecati na tijek bolesti. Oko 80% karcinoma prostate zadrži receptore za androgene u svojim stanicama. Prosječno trajanje odgovora na hormonsku terapiju je 12-18 mjeseci.

Kirurška kastracija (bilateralna orhidektomija) metoda je liječenja kojom se razina testosterona smanjuje vrlo brzo budući da se oko 95% testosterona proizvodi u testisima. Kliničko poboljšanje (smanjenja bolova u kostima, smanjenja problema sa mokrenjem) nastupa vrlo brzo nakon kirurške kastracije. Neželjene posljedice ovog zahvata su erektilna disfunkcija, gubitak libida i negativan psihološki učinak na bolesnike.

Agonisti LHRH (analozi GnRH) su sintetički spojevi koji su vrlo slični prirodnom LHRH. Njihovom se primjenom sprečava lučenje endogenog LHRH, a posljedica je prestanak izlučivanja testosterona u testisima. U početku njihove primjene dolazi do prolaznog povišenja razine gonadotropina (osobito LH) i razine testosterona, nakon čega slijedi prestanak lučenja LH što dovodi do snižavanja razine testosterona na kastracijsku razinu unutar 2-3 tjedna. Iz tog razloga na početku liječenja pacijent mora prva 3 tjedna obavezno uzimati antiandrogene. LHRH agonisti se primjenjuju u obliku supkutane ili intramuskularne injekcije jednom mjesečno ili u obliku depo preparata svaka 3 mjeseca. Najznačajnije nuspojave LHRH agonista su osteoporoza, gubitak mišićne mase, anemija, znojenje, napadaji vrućine, poremećena tolerancija glukoze, lokalna reakcija na mjestu primjene injekcije, gubitak libida i erektilna disfunkcija. Ovaj oblik liječenja zove se medikamentna (farmakološka, kemijska) kastracija.

Antiandrogeni (flutamid, bikalutamid, enzalutamid) blokiraju učinak androgena na androgenskim receptorima u stanicama raka prostate. Najznačajnije nuspojave ove terapije su mučnina, proljev, povraćanje, ginekomastija, gubitak kose i povećanje tjelesne mase. Primijenjeni samostalno ne dovode do snižavanja razine testosterona pa ne uzrokuju erektilnu disfunkciju. Kombinaciju agonista LHRH i antiandrogena zovemo totalna androgena blokada.

Abirateron-acetat je inhibitor enzima CYP 17 što dovodi do supresije stvaranja androgena iz steroidnih prekursora u nadbubrežnoj žlijezdi, testisima i prostati. Istodobno dolazi do porasta razine mineralokortikoida. Nuspojave ove terapije su hipertenzija, hipokalijemija, retencija tekućine, infekcije mokraćnih puteva i povišenje jetrenih enzima. Uzima se uz male doze prednizona kako bismo ublažili te nuspojave. Primjenjuje se u liječenju bolesnika sa metastatskim rakom prostate u kombinaciji sa medikamentnom kastracijom.

U prevenciji koštanih događaja (prijelomi, hiperkalcemija, kompresija kralježničke moždine) kod pacijenata sa rakom prostate preporučuje se učiniti denzitometriju i tek u slučaju potvrđene osteoporoze dati bisfosfonate ili monoklonalno protutijelo denosumab u slučaju nepodnošenja bisfosfonata. 

 4. OBLIKOVANJE ALTERNATIVNIH PUTEVA/IMPLEMENTACIJA PROMJENE

Rutinsko određivanje PSA kod asimptomatskih muškaraca u svrhu masovnog probira na karcinom prostate se ne preporučuje. Umjesto toga, pojedina stručna društva preporučuju oportunistički probir informiranih pacijenata u dobi od 55 do 69 godina (u Afroamerikanaca i u slučaju pozitivne obiteljske anamneze nakon 45. godine) određivanjem PSA svake 2 godine. Kod osoba  > 70 godina probir se rutinski ne preporučuje. Kombinacija PSA i digitorektalnog pregleda ima bolju dijagnostičku točnost i povećava stopu otkrivenih karcinoma u odnosu na svaku pretragu zasebno i zato se preporučuju zajedno. Porast PSA prethodi klinički manifestnoj bolesti 5-10 godina. PSA test može otkriti agresivni rak prostate koji treba liječenje, ali također može otkriti sporo progresivni rak koji nikada neće uzrokovati simptome ili skratiti život. Liječenje raka prostate u ranoj fazi može biti korisno u nekim slučajevima, ali nuspojave liječenja mogu biti ozbiljne i remetiti kvalitetu života pa neki muškarci odlučuju odgoditi liječenje dok to ne bude apsolutno potrebno, što liječnik treba razumjeti.  Liječnik obiteljske medicine ima važnu ulogu u ranom otkrivanju raka prostate budući da je PSA pretraga dostupna na razini primarne zdravstvene zaštite, a digitorektalni pregled je jednostavan pregled koji se može obaviti u ambulanti obiteljskog liječnika. Bitna je uloga liječnika obiteljske medicine u praćenju pacijenata za vrijeme onkološkog liječenja kao i nakon završenog liječenja. Iako ne odlučuje o specifičnom onkološkom liječenju, obiteljski liječnik treba poznavati mogućnosti i nuspojave tog liječenja.

LITERATURA:

1. Hoskin P. i sur. Klinička onkologija. 5. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada;2022. str.51-63. ,str.156-165.
2. Vrdoljak E. i sur. Klinička onkologija. 3. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada; 2018. str.23-28., str. 34-42.,str. 86-88., str. 189-196., str. 297-302.
3. Hanna L. i sur. Praktična klinička onkologija. 2. Izdanje. Zagreb: Medicinska naklada; 2021. str. 314-326.
4. Solarić M. i sur. Smjernice za dijagnosticiranje, liječenje i praćenje bolesnika s rakom prostate. Liječ.vjesnik. 2019; 141; str. 313–325.