Prevencija i liječenje tromboembolijske bolesti
Prevencija tromboembolije u atrijskoj fibrilaciji
Atrijska fibrilacija (AF) najučestalija je postojana aritmija srca, koja zahvaća 1,5-2% opće populacije, a srednja dob ovih pacijenata je 75 do 85 godina. U obnovljenim smjernicama Europskog kardiološkog društva (ESC, engl. European Society of Cardiology) iz 2012. godine po prvi put se preporučuje oportunistički skrining AF palpacijom pulsa te potom potvrda elektrokardiogramom (EKG) kod svih pacijenata starijih od 65 godina (1).
Rizik od moždanog udara (MU) pet puta je veći kod bolesnika s AF, a jedan od pet MU može se povezati s AF, pri tom je AF povezana s težim oblicima moždanog udara. Na prvom mjestu pet općih ciljeva kliničkog zbrinjavanja AF jest sprječavanje tromboembolije. Rizik za moždani udar u AF nije linearan i stoga se središnji dio liječenja AF sastoji u prosudbi rizika za moždani udar i u primjeni tromboprofilaktičkih lijekova. Preporučuje se pristup temeljen na izračunu rizičnih čimbenika, a iz postojećih (ili nepostojećih) rizičnih čimbenika donose se zaključci o potrebnoj antikoagulantnoj terapiji. Smjernice American College of Chest Physician (ACCP) iz 2012. godine i Kanadskog kardiološkog društva (CCS, engl. Canadian Cardiology Society) iz 2011. godine i dalje kao najjednostavniju shemu procjene rizika preporučuju CHADS2 (engl. akronim congestive heart failure, hypertension, age, diabetes, prior stroke or TIA (doubled)) (tablica 1) koju treba koristiti kao početnu, brzu i lako pamtljivu pomoć u procjeni rizika za nastup moždanog udara (2,3,4). Bolesniku s ≥ 2 bodova prema CHADS2, preporučuje se, ako to nije kontraindicirano, kronična terapija s oralnim antikoagulantnim lijekovima.
Tablica 1. Bodovna lista rizičnih čimbenika za moždani udar u atrijskoj fibrilaciji s akronimom CHADS2
|
CHADS2
|
Bod |
|
C (kongestivno zatajenje srca) |
1 |
|
H (hipertenzija) |
1 |
|
A (dob ≥75) |
1 |
|
D (dijabetes melitus) |
1 |
|
S (moždani udar ili TIA) |
2 |
Za razliku od sjeverno američkih, europske smjernice iz 2012. godine naglašavaju važnost procjene rizičnih čimbenika bodovnom listom CHA2DS2-VASc (engl. akronim congestive heart failure or left ventricular disfunction, hypertension, age ≥ 75 (doubled), diabetes, stroke (doubled) – vascular disease, age 65–74, sex category (female)) (tablica 2,3) (5). Dvije su glavne prednosti CHA2DS2-VASc: precizno identificiranje stvarno nisko-rizičnih pacijenata čime se smanjuje rizik prekomjernog nepotrebnog liječenja s jedne strane, te reklasificiranjem CHADS20 stadija, smanjenje rizika nedovoljnog liječenja kada je ono potrebno. Postoje jasni dokazi da primjena oralnih antikoagulansa sprječava nastup moždanog udara. Primjena acetilsalicilne kiseline (ASK) inferiornija je oralnim antikoagulansima, a nije sigurnija, posebno u starijih bolesnika, te se ASK preporučuje samo onim pacijentima koji odbijaju antikoagulantnu terapiju. Prema aktualnim smjernicama novi antikoagulantni lijekovi (NOAK) su superiorniji u odnosu na varfarin. Barijere njihovoj široj primjeni su visoka cijena, nepostojanje antidota i nuspojave (1,4,6). Potreba za antikoagulantnom profilaksom treba biti obavezni dio terapijskog plana, neovisno o vrsti AF (bilo da je paroksizmalna, perzistentna ili permanentna).
Tablica 2. Bodovna lista rizičnih čimbenika za moždani udar u atrijskoj fibrilaciji s akronimom CHA2DS2-VASc
|
Rizični čimbenik |
Bodovi |
|
Kongestivno srčano zatajivanje/disfunkcija LV (EF<40%) |
1 |
|
Hipertenzija |
1 |
|
Dob > 75 godina |
2 |
|
Diabetes mellitus |
1 |
|
Moždani udar/TIA/tromboembolija |
2 |
|
Vaskularna bolest (prethodni IM, periferna arterijska bolest, plak u aorti) |
1 |
|
Dob 65-74 |
1 |
|
Spol (to jest ženski spol) |
1 |
|
Maksimalni broj bodova |
9 |
(Napomena: maksimalni broj bodova je 9, jer dob može nositi 0,1 ili 2 boda)
Tablica 3. Godišnji rizik razvoja moždanog udara (MU) temeljem CHA2DS2-VASc
|
CHA2DS2-VASc |
Godišnji rizik razvoja MU |
|
1 |
1,3% |
|
2 |
2,2% |
|
3 |
3,2% |
|
4 |
4,0% |
|
5 |
6,7% |
|
6 |
9,8% |
|
7 |
9,6% |
|
8 |
6,7% |
|
9 |
15,2% |
Osim prosudbe rizika za nastup moždanog udara, valja razmotriti i rizik krvarenja. U tu svrhu preporuča se jednostavan sustav za bodovanje HAS-BLED (engl. akronim hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding history or predisposition, labile INR, elderly, drugs/alcohol concomitantly) (tablica 4).
Tablica 4. Klinički čimbenici važni u procjeni krvarenja po HAS-BLED bodovanju
|
Slovo |
Klinički čimbenik |
Bodovi |
|
H |
Hipertenzija (sistolički RR >160 mmHg) |
1 |
|
A |
Poremećena jetrena (bilirubin >2× iznad gornje granice normale, AST, ALT>3× iznad gornje granice normale) i bubrežna funkcija (kreatinin >200 μmol/l) (svako po 1 bod) |
1 ili 2 |
|
S |
Moždani udar |
1 |
|
B |
Krvarenje (u ananmnezi, hemoragisjka dijeteza, anemija) |
1 |
|
L |
Labilne vrijednosti INR (<60% vremena unutar terapijskih granica) |
1 |
|
E |
Starija dob (na primjer dob > 65 godina) |
1 |
|
D |
Lijekovi (antitrombotički, NSAR) ili alkohol (neprimjereno uživanje) (svako po 1 bod) |
1 ili 2 |
|
|
Maksimalni broj bodova: |
9 |
Za sve pacijente s AF preporuča se napraviti procjenu rizika krvarenja. Kod onih s HAS- BLED≥3 potreban je oprez, redovita kontrola i po mogućnosti ispravak reverzibilnih faktora rizika za krvarenje. HAS-BLED se ne treba koristiti kako bi se pacijentu isključila antikoagulantna terapija, već kao upozorenje liječniku da pokuša ispraviti promjenjive čimbenike rizika (npr. hipertenzija, istovremeno uzimanje aspirina ili NSAR, labilni INR). Pacijenti s visokim HAS-BLED imaju u konačnici veću korist od antikoagulantne terapije jer je apsolutna korist prevencije MU puno veća od rizika krvarenja. Potrebno je istaknuti da je prevencija MU bolja što je INR unutar terapeutskih vrijednosti duže, poželjno >70% vremena (6,7,8). U tablicama 5. i 6. izdvojene su opće preporuke ECS 2012 za prevenciju trombombolijske bolesti u nevalvularnoj atrijskoj fibrilaciji i preporuke vezane za izbor antikoagulantnog lijeka. Uz svaku preporuku naveden je razred preporuke i razina dokaza (vidi dodatak 1).
Tablica 5. Preporuke za prevenciju tromboembolije u nevalvularnoj fibrilaciji atrija ESC 2012. godine
|
Opće preporuke |
Razred Preporuke |
Razina Dokaza |
|
Antitrombotička terapija za prevenciju tromboembolije preporučuje se svim bolesnicima s AF, osim onima (bez obzira na spol) s malim rizikom (samo AF, dob < 65 godina ili postoje kontraindikacije). |
I |
A |
|
Preporučuje se da odabir antitrombotske terapije bude temeljen na prosudbi apsolutnog rizika za moždani udar/tromboemboliju i krvarenje te relativnog rizika i koristi za pojedinog bolesnika. |
I |
A |
|
Za procjenu rizika moždanog udara u slučaju nevalvularne AF preporučuje se korištenje CHA2DS2-VASc bodovanja. |
I |
A |
|
Za bolesnike s CHA2DS2-VASc 0 (npr. dob<65 god. izolirana AF), koji spadaju u nisko rizičnu skupinu, bez rizičnih čimbenika, ne preporučuje se antitrombotička terapija. |
I |
B |
|
Za bolesnike s CHA2DS2-VASc ≥2 peroralna antikoagulantna terapija s:
je preporučena, osim u slučaju kontraindikacija. |
I |
A |
|
Za bolesnike s CHA2DS2-VASc 1 peroralnu antikoagulantnu terapiju s:
treba razmotriti, a odluku temeljiti na procjeni rizika krvarenja i pacijentovih preferencija. |
IIa |
A |
|
Žene koje su mlađe od 65 godina i imaju samo AF (ali su ipak CHA2DS2-VASc 1 zbog spola) su u niskoj rizičnoj skupini i ne trebaju antitrombotičku terapiju. |
IIa |
B |
|
Ukoliko pacijent odbija uzimati oralnu antikoagulantnu terapiju, treba razmotriti antitrombotičku terapiju, kombinaciju ASK 75-100 mg plus klopidogrel 75 mg dnevno (ukoliko je nizak rizik krvarenja) ili samo (manje efikasno) ASK 75-325 mg dnevno. |
IIa |
B |
Tablica 6. Preporuke za prevenciju tromboembolije u nevalvularnoj fibrilaciji atrija ESC 2012. novim antikoagulantnim lijekovima
|
Preporuke |
Razred Preporuke |
Razina dokaza |
|
Ukoliko je preporučeno uzimanje oralne antikoagulantne terapije, a ne može se koristiti AVK zbog teškog postizanja terapijskih vrijednosti, nuspojava ili nemogućnosti kontroliranja INR, jedan od novih oralnih antikoagulantnih lijekova
se preporučuje . |
I |
B |
|
Ukoliko je preporučeno uzimanje oralne antikoagulantne terapije, jedan od novih oralnih antikoagulantnih lijekova
treba razmotriti umjesto VKA (INR 2-3) za većinu pacijenata s nevalvularnom AF, na osnovi njihove ukupne kliničke koristi. |
IIa |
A |
|
Ukoliko je prospisan dabigatran, treba ga davati u dozi 2×150 mg dnevno, dok se doza 2×110 mg dnevno preporučuje za
|
IIa |
B |
|
Ukoliko je propisan rivaroksaban, treba ga davati u dozi 20 mg jednom dnevno, dok se doza 15 mg dnevno preporučuje za:
|
IIa |
C |
|
Pri uvođenju novih oralnih antikoagulantnih lijekova i potom jednom godišnje preporučuje se procjena bubrežne funkcije. Kod pacijenata s umjereno oštećenom bubrežnom funkcijom kontrola iste se treba provoditi 2-3 puta godišnje. |
IIa |
B |
|
Novi oralni antikoagulantni lijekovi se ne preporučuju ukoliko postoji teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min). |
III |
A |
Antitrombotičko liječenje kardiovaskularnih bolesnika
U primarnoj kardiovaskularnoj (KV) prevenciji, dakle osobama bez manifestne KV-bolesti, nije indicirano propisivati acetilsalicilnu kiselinu (ASK), niti klopidogrel jer je potencijalna šteta (povećanje incidencije hemoragijskoga moždanog udara, gastrointestinalnih i ekstrakranijalnih krvarenja) veća od potencijalne koristi (prevencija morbiditeta i mortaliteta od neželjena KV-događaja) (9,10). U sekundarnoj prevenciji, nakon infarkta miokarda preporučuje se propisati ASK i P2Y12 inhibitor (prvi izbor tikagrelor ili prasugrel, a u slučaju nepodnošenja klopidogrel) tijekom 12 mjeseci, a nakon 12 mjeseci nastaviti samo s ASK-om. ASK su u sekundarnoj prevenciji treba uzimati trajno, a potrebna doza još je uvijek tema rasprava. Pacijentima kod kojih postoje reakcije preosjetljivosti na ASK bi trebalo preporučiti desenzibilizaciju kako bi trajno mogli uzimati ASK, a samo stvarno alergičnima preporuča se dugotrajna sekundarna prevencija klopidogrelom 75 mg/dan. U bolesnika s TIA-om ili ishemijskim moždanim udarom preporučuje se kombinacija dipiridamola s ASK-om ili pak klopidogrel u monoterapiji. U tablici 7. su izdvojene preporuke za sekundarnu prevenciju tromboembolije nakon akutnog koronarnog sindroma (11).
Tablica 7. Preporuke za antitrombotičku terapiju nakon ACS/STEMI – ESC 2012.
|
Preporuke |
Razred Preporuke |
Razina dokaza |
|
Nakon STEMI je indicirana trajna antitrombotska terapija ASK (75–100mg). |
I |
A |
|
Ako postoji alergija na ASK, može se dati klopidogrel kao alternativa ASK. |
I |
B |
|
Dvojna antitrombotska terapija ASK + prasugrel ili ASK + tikagrelor ima prednost pred kombinacijom ASK + klopidogrel za pacijente kod kojih je učinjen PCI. |
I |
A |
|
Dvojna antitrombotička terapija se uzima 12 mjeseci nakon STEMI, a minimalno: 1 mjesec nakon postavljanja standardnog metalnog stenta (BMS, engl. bare metal stent) 6 mjeseci nakon postavljanja stenta koji luči lijek (DES, engl. drug eluting stent). |
I |
C |
|
I |
C |
|
|
IIb |
B |
|
|
Za pacijente s trombom u lijevom ventriklu minimum trajanja antikoagulantne terapije je 3 mjeseca. |
IIa |
B |
|
Kod pacijenata s jasnom indikacijom za antikoagulantnu terapiju (npr. AF s CHA2DS2-VASc Score ≥2 ili s umjetnom mehaničkom valvulom), antitrombotičkoj terapiji se mora dodati i antikoagulantna terapija. |
I |
C |
|
Ukolikoko je indicirana trojna terapija (dvojna antitrombotička terapija i oralni antikoagulans), trajanje antitrombotičke terapije se minimizira kako bi se smanjio rizik krvarenja. |
I |
C |
|
U pojedinih pacijenata koji primaju ASK+klopidogrel mogu se dodati niske doze rivaroksabana (2,5 mg 2xdnevno) ukoliko je rizik krvarenja nizak. |
IIb |
B |
|
Ukoliko kod pacijenata sa STEMI nije postavljen stent dvojna antitrombotička terapija je indicirana kroz 12 mjeseci. |
IIa |
C |
|
Kod pacijenata s visokim rizikom za krvarenje tijekom trajanja dvojne antitrombotičke terapije treba razmotriti davanje inhibitora protonske pume radi zaštite želučane sluznice. |
IIa |
C |
Tromboprofilaksa pri ortopedskim operacijama
Operacije totalne ugradnje endoproteze kuka ili koljena te operativno liječenje frakture vrata femura su velike ortopedske operacije pri kojima je rizik razvoja venske tromboembolije među najvećima uzevši u obzir sve operativne zahvate. Preporuke svih smjernica imaju za cilj redukciju rizika za razvoj fatalne ili simptomatske plućne embolije (PE) i simptomatske duboke venske tromboze (DVT) balansirajući pri tome protiv povećanja rizika od simptomatskog krvarenja (12). Postavlja se pitanje koliki je zapravo osnovni rizik za razvoj VTE pri velikim ortopedskim zahvatima bez tromboprofilakse (tablica 8). Čini se da je zbog različitih razloga u zadnje vrijeme taj rizik u opadanju. Za razdoblje prije 1980. godine rizik simptomatske VTE bio je 15-30% bez profilakse, dok opservacijski podaci za razdoblje od 1989. do 2001. godine pokazuju pad na 1-2%.
Tablica 8. Procjena nefatalne VTE nakon velikih ortopeskih operacija
|
|
Postoperativni dani |
||
|
|
Inicijalna profilaksa 0-14 |
Produžena profilaksa 15-35 |
Kumulativno postoperativni dani 0-35 |
|
LMWH (nisko molekularni heparin) |
VTE 1,15% (PE 0,35% DVT 0,80%) |
VTE 0,65% (PE 0,20% DVT 0,45%) |
VTE1,8% (PE 0,55% DVT 1,25% |
|
BEZ PROFILAKSE |
VTE 2,8% (PE 1,00% DVT 1,48%) |
VTE 1,5% (PE 0,5% DVT 1,00%) |
VTE 4,3% (PE 1,5% DVT 2,8%) |
Rizični faktori za razvoj VTE uključuju anamnestički podatak o ranijoj VTE, Charlsonov indeks morbiditeta ≥3, ITM>25 kg/m2, dob (rizik se povećava svakih 5 godina nakon 40 godina), dob≥85 god, varikozne vene, komplikacija unutar dva dana od operacije, nedavna operacija kao najznačajniji pojedinačni rizični faktor. Međutim, ne postoje podaci o tome kako koristiti ove rizične faktore niti pomoć pri donošenju eventualne odluke kome možda nije potrebna tromboprofilaksa. S druge strane, opći čimbenici rizika za veliko krvarenje su prethodno veliko krvarenje (i prethodni rizik za krvarenje sličan sadašnjem), teška bubrežna bolest, istovremeno antitrombotsko liječenje, faktori vezani uz operaciju (veliko krvarenje tijekom operacije ili potreba revizije nakon operacije). U smjernicama ACCP iz 2012. godine tromboprofilaksa u usporedbi s neprofilaksom se preporuča nakon elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena i operativno liječenje frakture vrata femura. Tromboprofilaksa se započinje 12 sati prije ili 12 sati poslije operacije. Prema dostupnim podacima preporuka je niskomolekularni heparin u odnosu na ostale lijekove i to produžena na 35 dana u odnosu na ranije preporuke 10-14 dana. Tijekom boravka u bolnici preporuka je dvojne profilakse lijekom i IPCD (engl. intermittent pneumatic compression device). Kao alternativnu tromboprofilaksu u slučaju nekooperativnosti pacijenta ili nedostupnosti preporučene profilakse, predlažu apiksaban ili dabigatran, a ako su i ovi lijekovi nedostupni rivaroksaban ili varfarin. Preporuke ACCP su protiv postavljanja IVC (engl. inferior vena cava) filtera, skrininga za DVT prije otpusta iz bolnice te profilakse pri artroskopiji koljena (13).
Liječenje duboke venske tromboze i plućne embolije
Gotovo 600 000 je oboljelih od duboke venske tromboze godišnje u SAD, iako je po nekim procjenama ta brojka i do tri puta veća. DVT je odgovorna za 100 000 do 180 000 smrti godišnje u SAD. Preživjeli su u opasnosti da razviju kroničnu tromboembolijsku plućnu hipertenziju (CTEPH, engl. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension) i posttrombotski sindrom (PTS, engl. Post thrombotic syndrome) koji značajno umanjuju kvalitetu života. PTS uzrokuje kroničnu bol u nogama, umor, osjećaj težine, otoke, promjene kože i ulceracije. Antikoagulantna terapija je osnova liječenja DVT/PE. Smjernice ACCP iz 2012. godine za akutno liječenje DVT/PE prednost daju inicijalnoj parenteralnoj terapiji i to nefrakcionirnom heparinu ukoliko je procjena da će biti potrebna i tromboliza, embolektomija ili postavljanje filtera u venu cavu inferior, odnosno niskomolekularnom heparinu ili peroralnoj terapiji rivoroksabanom ukoliko je potrebna samo antikoagulacija. U smislu prevencije PTS i dalje se naglašava važnost korištenja kompresijskih čarapa tijekom dvije godine. Pri odluci o trajanju antikoagulantne terapije treba procijeniti rizik ponovne pojave VTE. Veći rizik je u oboljelih od antifosfolipidnog sindroma, karcinoma, kod muškaraca, ukoliko su u kliničkoj slici bili prisutni simptomi PE, i, klinički nepotvrđeno, pri dugotrajnim putovanjima. Hiperkoagulabilna stanja kao što su lupus, deficit proteina C ili S vjerojatno utječu na pojavu VTE, dok za heterozigote za Leiden faktor ili mutaciju protrombina nema dokaza. Ukoliko je DVT provocirana kirurškim zahvatom ili prolaznim nekirurškim rizičnim faktorom preporuka je da antikoagulantna terapija tijekom 3 mjeseca. Ukoliko je DVT nastala bez provocirajućeg faktora, a kod oboljelog postoji mali do srednji rizik krvarenja, preporučena je antikoagulantna terapija i duže od 3 mjeseca. Kod oboljelih od karcinoma, nakon DVT preporuka je produženja antikoagulantne terapije duže od 3 mjeseca i to niskomolekularnim heparinom u odnosu na AVK (14,15,16).
Uloga LOM-a u prevenciji i liječenju tromboembolije
Liječnik obiteljske medicine, sa svojom centralnom ulogom u zdravstvenoj skrbi, je u mogućnosti identificirati visoko rizičnog pacijenta za razvoj trombotskog događaja, te individulanim pristupom iznaći najbolju prevenciju i liječenje sukladno važećim smjernicama.
Dodatak 1. Razina dokaza i snaga preporuke u smjernicama
|
Razred preporuke |
Definicija |
|
Razred I |
Dokazi i/ili opća suglasnost da navedeno liječenje ili postupak pomaže, da je korisno, učinkovito. |
|
Razred II |
Postoje proturječni dokazi i/ili razlika u mišljenju o korisnosti/učinkovitosti navedenog liječenja ili postupka |
|
Razred II a |
Većina dokaza/mišljenja ide u prilog korisnosti/učinkovitosti. |
|
Razred II b |
Korisnost/učinkovitost je slabije poduprta dokazima/mišljenjima. |
|
Razred III |
Dokazi ili opća suglasnost da navedeno liječenje ili postupak nije korisno/učinkovito, a u nekim slučajevima može biti i štetno. |
|
Razina dokaza |
Definicija |
|
A |
Podaci su dobiveni iz brojnih randomiziranih kliničkih ispitivanja ili metaanaliza |
|
B |
Podaci su dobiveni iz jednoga randomiziranoga kliničkog ispitivanja ili većih nerandomiziranih studija |
|
C |
Usuglašeno mišljenje stručnjaka i/ili male studije, retrospektivne studije, registri |
Literatura:
1. Camm AJ, Kirchof P, Lip GYH et al., Atrial Fibrillation (Management of) 2010 and Focused Update (2012) ESC Clinical Practice Guidelines 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. European Heart Journal 2012;33:2719–47.http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/Pages/atrial-fibrillation.aspx . Pristupljeno 20. listopada 2012.
2. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285(22):2864-70.
3. Guyatt GH, et al., Methodology for the development of antithrombotic therapy and prevention of thrombosis guidelines: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):53S-70S.
4. Gillis AM, Skanes AC, CCS Atrial Fibrillation Guidelines Committee. Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines 2010: implementing GRADE and achieving consensus. Can J Cardiol 2011;27:27-30.
5. Lip GY, Halperin JL. Improving stroke risk stratification in atrial fibrillation. Am J Med 2010;123:484-8.
6. Camm AJ, Kirchof P, Lip GYH, et al. Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2010;31:2369– 429http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc- guidelines/GuidelinesDocuments/guidelines-afib-FT.pdf. pristupljeno 11. rujan 2010.
7.OlesenJB, et al.Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation: an et clinical benefit analysis using a‘realworld’nationwide cohort study. ThrombHaemost 2011;106:739–49.
8. Morgan CL, McEwan P, Tukiendorf A, Robinson PA, Clemens A, Plumb JM. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: observing outcomes associated with varying levels of INR control. ThrombRes 2009;124:37–41.
9. Baigent C,et al.Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collabora-tive meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849–60.
10. Bhatt DL,et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events.N Engl J Med 2006;354:1706 –17.
11. Steg G, James SK, Atar D et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2012;33:2569–619.
12. Vandvik PO, et al. Primary and secondary prevention of cardiovasular diseases. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2):e419S-94S.
13. Flatch-Ytter Y, et al. Prevention of VTE in orthopedic. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2):e278S-e325S.
14. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al.Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e419S-94S.
15. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica 2007 Feb;92(2):199-205.
16. Lee AY, et al. CLOT trial for cancer patients: reduction in recurrent VTE. N Engl J Med 2003; 349:146-153.
