Varfarin

VARFARIN – Antagonist vitamina K

AVK antagoniziraju djelovanje vitamina K koji je prijeko potreban za γ-karboksilaciju određenih glutaminskih ostataka koji olakšavaju vezanje kalcija za faktore koagulacije II, VII, IX, X, protein C i protein S. Varfarin je najpoznatiji AVK i najpropisivaniji oralni antikoagulans.

Potrebno mu je 48 do 72 sata za početak antikoagulantnog djelovanja (ako je potreban neposredan učinak primjenjuje se heparin), a otprilike nakon šest dana postiže se i antitrombotski učinak. Klinički tretman je zahtjevan zbog uskog terapijskog raspona i znatnih razlika među bolesnicima. Kombinirani genetički i negenetički čimbenici dovode do 20-strukih razlika u dozi varfarina potrebnoj za postizanje uobičajene terapijske razine antikoagulacije mjerene međunarodnim normaliziranim omjerom (INR, engl. international normalized ratio) za protrombin. Optimalan omjer INR je 2 do 3, pri čemu omjeri < 2 znače povećanu opasnost trombotskih događaja, a oni > 4 povećanu opasnost hemoragijskih događaja (1). Rezultati kliničkih istraživanja sugeriraju inicijalnu dozu od 5-10 mg kao djelotvornu, imajući na umu da će individualni odgovor ovisiti o genetskim osobinama pacijenta, dobi, konkomitantnom liječenju, komorbiditetu (2). Stoga je doza ≤ 5 mg preporučena za starije pacijente, one s oštećenom funkcijom jetre, kongestivnim zatajenjem srca ili kod kojih postoji veliki rizik krvarenja (3,4). Početna doza 2 to 3 mg preporučena je nakon operacije zamjene srčanih zalistaka jer su ovi pacijenti vjerojatno osjetljiviji na VKA (5). Kod hospitaliziranih pacijenata monitoriranje INR je svakodnevno do postizanja terapijskog raspona, potom svaki drugi dan. Pri ambulantnom uvođenju VKA, inicijalno monitoriranje INR može biti svakih nekoliko dana do postizanja adekvatnog odgovora na dozu varfarina. Pri uspostavljenom stabilnom INR, monitoriranje se može provoditi svakih 4-6 tjedana (moguće i duže kod posebno stabilnih pacijenata). Ukoliko su potrebne prilagodbe doze, češće monitoriranje je potrebno do ponovno stabilne doze. Dugoročno, optimalna učestalnost monitoriranja INR je pod utjecajem suradljivosti pacijenta, prolaznih fluktuacija komorbiditeta, lijekova, promjena u prehrani (6). Velike interindividualne razlike u potrebnim dozama lijeka su rezultat genetičkih i okolišnih čimbenika. Podaci dobiveni analizom dvaju gena, enzima za metabolizam varfarina CYP2C9 i ciljnog enzima za varfarin, podjedinice 1 vitamin K ovisne epoksid reduktaze (VKOR C1), potvrdili su njihov učinak na dozu održavanja varfarina. Stanje nositelja kombinacije polimorfizama VKOR C1 i CYP2C9 udruženo je s teškom prekomjernom antikoagulacijom. Vrijeme do postizanja stabilnosti doze uglavnom je povezano s genotipom CYP2C9. Otpornost na varfarin vezuje se za nekoliko missense mutacija u genu VKOR C1. Godine 2007. je Uprava za hranu i lijekove (FDA, engl. Food and Drug Administration) objavila preporuku koja govori o genetičkom ispitivanju pri započinjanju terapije često propisivanim lijekom i to bi mogao biti presedan za primjenu genskih tehnologija u kliničkoj praksi (7). Varfarin ulazi u brojne interakcije (tablica 1) zbog genetskih osobina, velike osjetljivosti na interakcije s drugim lijekovima, biljnim pripravcima, hranom i dodacima hrani (8).

Tablica 1. Utjecaj lijekova, hrane i dodataka hrani na djelovanje varfarina

POTENCIRANJE DJELOVANJA VARFARINA
	VRLO VJEROJATNO		VJEROJATNO			MOGUĆE		MALO VJEROJATNO
ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI	ciproflolsacin kotrimoksazol eritromicin flukonazol izonijazid metronidazol mikonazol		amoksicilin/klavulonska kiselina azitromicin klaritromicin itrakonazol levofloksacin ritonavir tetraciklin			amoksicilin mikonazol kloramfenikol nalidiksična kiselina norfloksacin ofloksacin terbinafin		cefamandol cefazolin sulfosoksazol
KARDIOVASKULARNI LIJEKOVI	amiodaron klofibrat diltiazem fenofibrat propafenon propranolol sulfipirazon		aspirin fluvastatin kinidin ropinirol simvastatin			dizopiramid gemfibrozil		Bezafibrat Heparin
ANALGETICI PROTUUPALNI LIJEKOVI	Fenilbutazon piroksikam		Acetaminofen Aspirin Celecoksib Dextropropoxyphen Interferon tramadol			celekoksib indometacin leflunomid propoksifen rofeloksib sulindac tolmetin topički salicilati		Levamizol Metilprednizom Nabumeton
CNS	alkohol (uz jetrenu bolest) citalopram escitalopram sertralin		disulfiram kloralhidrat fluvoksamin fenitoin			felbamat		fluoksetin/diazepam kvetiapin
PPROBAVNI TRAKT	cimetidin riblje ulje mango omeprazol		grejpfrut			orlistat
DRUGO	anabolički steroidi		fluorouracil gemcitabin levamizol/fluorouracil placitaksel tamoksifen tolterodin			akarboza ciklofosfamid metotreksat/fluorouracil daptomicin danazol fosfamid trastuzumab		etopozid/karboplatina levonorgestrel
INHIBIRANJE DJELOVANJA VARFARINA
ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI		grizeofulvin nafcilin ribavarin rifampin		dikloksacilin	terbinafin		Kloksacilin Nafcilin
KARDIOVASKULARNI		kolestiramin		bosentan	telmisartan		Furosemid
ANALGETICI PROTUUPALNI LIJEKOVI		mesalmin		azatioprim	sulfasalazin
CNS		barbiturati karbamazepin		klordiazepoksid			Propofol
PROBAVNI TRAKT		visoke doze viatmina K u hrani avocado u velikim dozama		soja mlijeko sukralfat	suši s morskim algama
DRUGO		merkaptopurin		ginseng kelacijska terapija cjepivo protiv gripe multivimainske tablete raloksifen hidroklorid	ciklosporin etretinat		zeleni čaj

Povećan unos vitamina K putem zelenog povrća može smanjiti antikoagulantni učinak varfarina (9). Prehranom smanjen unos vitamina K može potencirati djelovanje varfarina u bolesnika koji primaju antibiotike ili su pothranjeni. Općenito se može preporučiti konstantan unos hrane bogate vitaminom K bez posebnih ograničenja za osobe kod kojih postoji stabilna antikoagulantna kontrola. Potrebno je bolesnika podučiti o mogućem utjecaju hrane na INR, posebno pri uzimanju dodataka prehrani ili povećanom ili kroničnom uzimanju alkohola (10). Češće kontrole INR su potrebne pri čestim promjenama prehrambenih navika, redukcijskim dijetama, nakon hospitalizacije, kemoterapije, produženog proljeva ili povraćanja, te u slučaju anoreksije (11). Brojna stanja i bolesti mogu utjecati na varfarin. Disfunkcija jetre potencira njegovo djelovanje putem oštećene sinteze faktora koagulacije (12). Hipermetabolička stanja (povišena tjelesna temperatura, hipertireoza) pojačavaju djelovanje varfarina vjerojatno ubrzanjem katabolizma faktora koagulacije ovisnih o vitaminu K. Pojedine komponente cigaretnog dima mogu inducirati CYP1A2, te je često potrebno smanjiti dozu varfarina nakon prestanka pušenja. Pogoršanje srčanog zatajenja može povećati odgovor na varfarin vjerojatno zbog kongestije jetre. Terminalni stadij zatajenja bubrega je povezan sa smanjenom aktivnosšću CYP2C9, te su potrebne manje doze varfarina. Doza potrebna za održavanje terapijskog raspona smanjuje se kod starijih od 60 godina, vjerojatno zbog smanjenja klirensa varfarina s dobi, te smanjenja količine cirkulirajućih faktora koagulacije ovisnih o vitaminu K. Ustvari, dob je možda najvažniji pojedinačni prediktor potrebne doze. I spol utječe na potrebnu dozu, tako da žene u prosjeku trebaju manju dozu (13, 14). Antidot je fitonadion (vit K) u niskim dozama.

Literatura:

1. Odén A, Fahlén M, Hart RG. Optimal INR for prevention of stroke and death in atrial fibrillation: a critical appraisal. Thromb Res 2006;117:493-9.

2. Kovacs MJ, Rodger M , Anderson DR, et al.Comparison of 10-mg and 5-mg warfarin initiation nomograms together with low-molecular-weight heparin for outpatient treatment of acute venous thromboembolism. A randomized double-blind, controlled trial. Ann Intern Med 2003;138(9):714–19.

3. Garcia D, Regan S, Crowther M, Hughes RA, Hylek EM. Warfarin maintenance dosing patterns in clinical practice: implications for safer anticoagulation in the elderly population. Chest 2005;127(6):2049-56.

4. Siguret V, Gouin I, Debray M, et al. Initiation of warfarin therapy in elderly medical inpatients: a safe and accurate regimen. Am J Med 2005;118(2):137-42.

5. Ageno W, Turpie AGG, Steidl L, et al. Comparison of a daily fixed 2.5-mg warfarin dose with a 5-mg, international normalized ratio adjusted, warfarin dose initially following heart valve replacement. Am J Cardiol 2001;88(1):40-4.

6. Schmitt L, Speckman J, Ansell J. Quality assessment of anticoagulation dose management: comparative evaluation of measures of time-in-therapeutic range. J Thromb Thrombolysis 2003;15(3):213-6.

7. Božina N. Farmakogenetika varfarina u kliničkoj praksi. Biochemia Medica 2010;20(1):33–44.

8. Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005;165(10):1095-106.

9. Nutescu EA, Shapiro NL, Ibrahim S, West P. Warfarin and its interactions with foods, herbs and other dietary supplements. Expert Opin Drug Saf 2006;5(3):433 -51.

10. Wittkowsky AK. Dietary supplements, herbs and oral anticoagulants: the nature of the evidence. J Thromb Thrombolysis 2008;25(1):72-77.

11. Barcellona D, Contu P, Marongiu F. Patient education and oral anticoagulant therapy. Haematologica 2002;87(10):1081-6.

12. Deitcher SR. Interpretation of the international normalised ratio in patients with liver disease. Lancet 2002;359(9300):47-8.

13. Evans M, Lewis GM. Increase in international normalized ratio after smoking cessation in a patient receiving warfarin. Pharmacotherapy 2005;25(11):1656-9.

14. James AH, Britt RP, Raskino CL, Thompson SG. Factors affecting the maintenance dose of warfarin. J Clin Pathol 1992;45(8):704-6.