Desetljećima su antagonisti vitamina K (AVK) bili jedini antikoagulantni lijekovi dostupni za primarnu i sekundarnu prevenciju tromboembolijske bolesti u praksi.

AVK uzimaju milijuni bolesnika širom svijeta. Tijekom posljednjih godina velik broj istraživanja donio nam je nova saznanja i bolje razumijevanje mehanizma djelovanja AVK, prvenstveno varfarina. Identificirani su geni vezani uz različit individulani odgovor na terapiju varfarinom, utjecaj drugih lijekova, hrane i okolišnih čimbenika. Uspoređivani su različiti pristupi monitoriranju i testiranju djelotvornosti varfarina. Rezultati tih studija pomogli su boljem razumijevanju kompleksne farmakokinetike i farmakodinamike, interakcija, antitrombotskih učinaka, rizika povezanih s uzimanjem ovih lijekova, ali i praktičnih problema vezanih uz potrebu redovitog monitoriranja doze.

U novije vrijeme pojavili su se novi antikoagulantni lijekovi, direktni inhibitor trombina dabigatran eteksilat i direktni inhibitori faktora Xa rivaroksaban, apiksaban. Za obje skupine lijekova sve je više dostupnih laboratorijskih i kliničkih podataka koji nam omogućuju bolje razumijevanje njihova djelovanja i korisnost u praksi. Rezultati istraživanja doveli su do promjena u smjernicama za prevenciju i liječenje tromboembolijske bolesti stručnih društava diljem svijeta.

Novi antikoagulantni lijekovi

Novi antikoagulantni lijekovi su peroralni direktni inhibitor trombina (dabigatran) i peroralni direktni inhibitor faktora Xa (rivaroksaban, apiksaban).

Dabigatran je selektivni, reverzibilni, direktni inhibitor trombina; uzima se peroralno u obliku dabigatran eteksilata. Podaci iz faze III kliničkih ispitivanja potvrđuju njegovu djelotvornost u prevenciji venske tromboembolije (VTE) nakon elektivne artroplastike kuka i koljena, terapiji VTE i prevenciji moždanog udara ili sistemske embolije kod nevalvularne atrijske fibrilacije (AF) (1). U tijeku su ispitivanja o djelotvornosti u sekundarnoj prevenciji VTE i liječenju akutnog koronarnog sindroma. Dva sata nakon uzimanja postiže se vršna koncentracija lijeka u plazmi, a potom se smanjuje više od 70% tijekom prvih 4-6 sati, nakon čega slijedi faza spore eliminacije. S ponavljanjem doze eliminacijski t_1/2 je 12-17 sati, vršna koncentracija je proporcionalna dozi i potrebno je 2-3 dana da se postigne stabilna razina lijeka. Otprilike 35% cirkulirajućeg dabigatrana je vezano za proteine plazme. 85% se izlučuje bubrezima gotovo nepromijenjeno (2). Utjecaj na faktore koagulacije je proučavan kod zdravih dobrovoljaca i nakon operacija kuka i koljena te je nađeno produljenje APTV, INR, TCT (engl. thrombotic clotting time, vrijeme zgrušavanja trombina), ECT (engl. ecarin clotting time, ekarinsko vrijeme zgrušavanja) (3).

Interakcije

Inhibitori protonske pumpe, postoperativno stanje (vjerojatno zbog smanjenog motiliteta crijeva nakon operacije) i masni, kalorični obroci smanjuju apsorpciju dabigatrana. Citokrom P450 nema utjecaja na metabolizam dabigatrana (istraživan atorvastatin, diklofenak, uridin). Amiodaron povećava koncentraciju dabigatrana za 50-60% i to djelovanje perzistira i nekoliko tjedana nakon prestanka uzimanja amiodarona. Verapamil nema utjecaja ako se uzme više od 2 sata nakon dabigatrana nakon što je ovaj u potpunosti apsorbiran, inače povisuje koncentraciju. Klaritromicin povisuje koncentraciju za 19 i 15%, ketokonazol i kinidin su kontraindicirani, a potreban je oprez uz rifampicin. Uz aspirin, klopidogrel i nesteroidne antireumatike povećava se vjerojatnost za pojavu peptičkih ulkusa i krvarenje (1).

Antitrombotski učinak

Rezultati kliničkih ispitivanja su pokazali da za prevenciju VTE nakon elektivne operacije kuka ili koljena doze 150 mg ili 220 mg jednom dnevno nisu bile inferiorne u odnosu na 40 mg enoksaparina (koji se smatra standardnom kliničke prakse), ali su bile manje efikasne nakon artroplastike koljena u odnosu na 30 mg enoksaparina (4). Nije bio inferioran prema varfarinu za DVT ili plućnu emboliju (PE). RE-LY istraživanje je bilo dvostruko slijepo u dozama 2×110 mg i 2×150 mg dabigatrana u odnosu na varfarin kod pacijenata s nevalvularnom AF. Ispitanici su liječeni godinu dana i praćeni još dvije godine. Efikasnost prevencije ishemijskog moždanog udara (IMU) i sistemske embolije te rizika krvarenja ovisili su o dozi dabigatrana. Godišnji rizik IMU ili sistemske embolije bio je 1,69% za varfarin, 1,53% uz 110 mg dabigatrana i 1,11% uz 150 mg dabigatrana. Godišnja incidencija krvarenja je bila slična. Izneneđujuće je bilo smanjenje učestalosti hemoragijskih inzulta u usporedbi s varfarinom (p<0,001) bez obzira na dozu (5,6).

Monitoriranje

Budući da ima predvidivu farmakodinamiku, nije potrebno laboratorijsko monitoriranje. Mjerenje APTV može biti korisno u smislu potvrde izostanka koagulacije ukoliko je APTV blizu normale. Prolongirano APTV ipak slabo korelira s koncentracijom dabigatrana u krvi i nije pouzdano.

Doziranje

Za razliku od drugih novih oralnih antikoagulantnih lijekova (NOAK) uz dabigatran postoji izbor između dvije doze i to 2 puta dnevno 150 ili 220 mg za prevenciju postoperativne VTE, 2×150 mg za liječenje VTE i 2 puta dnevno 110 ili 150 mg za AF. Analize po subgrupama velikih kliničkih ispitivanja su dale malo podataka vezano za utjecaj dobi, spola i bubrežne funkcije na učinkovitost. Trenutne preporuke Europske Agencije za lijekove su standardna doza 220 mg, a doza 150 mg za starije od 75 godina, uz klirens kreatinina 30-50 ml/min ili ako postoji potreba istovremenog liječenja amiodaronom ili verapamilom (7).

Nuspojave

Krvarenje – tijekom profilakse VTE uz dozu 220 mg rizik krvarenja je 0,6-2,0%, a 90% krvarenja vezano je uz kiruršku ranu. Rizik krvarenja tijekom 6 mjeseci nakon VTE bio je manji nego kod varfarina. Tijekom RE-LY istraživanja rizik krvarenja ovisio je o dozi varfarina (3,4% uz varfarin, 3,1% uz 150 mg dabigatrana, 2,7% uz 110 mg dabigatrana). Incidencija velikog gastrointestinalnog (GI) krvarenja ovisila je o dozi dabigatrana. I u RE-LY i u RE-COVER istraživanju bilo je statistički zančajno više GI krvarenja uz dabigatran nego uz varfarin (5,6).

Od nehemoragijskih nuspojava izdvajaju se dispepsija (5-11%), te u RE-LY studiji značajno više infarkta miokarda kod liječenih dabigatranom. Za sada nema objašnjenja za to, iako je indirektan dokaz o aktivaciji trombocita dabigatarnom dan u studiji PETRO (8). Zbog hepatotoksičnosti prvog diretktnog inhibitora trombina ksimelagatrana, potreban je procjena jetrene funkcije pri uvođenju terapije.

Nedovoljno je kliničkog iskustva za slučaj velikog krvarenja, suspektnog predoziranja, potrebe hitne kirurške intervencije ili invazivnog dijagnostičkog ili terapijskog postupka kod pacijenata koji uzimaju dabigatran. T_1/2 dabigatrana sugerira da je djelotvornost lijeka smanjena na ~50% 12-18 sati nakon uzimanja posljednje doze, odnosno na ~25% nakon 24 sata, uz uvjet da je klirens kreatinina >50 ml/min. Umjereno oštećenje bubrega, (klirens kreatinina 30 do 50 ml/min) produljuje t_1/2 prema 18 sati te je bolje odgoditi operaciju za 2-4 dana od zadnje doze lijeka. Mjerenje TCT i APTV može pomoći u procjeni ostatnog nivoa dabigatrana. Osim prestanka uzimanja lijeka, u slučaju velikog gubitka krvi potrebno je nadoknaditi volumen i eritrocite, pronaći uzrok krvarenja te poduzeti prikladne mjere za zaustavljanje krvarenja. Održavanje odgovarajuće diureze pomoći će ekskreciji lijeka (1). Dabigatran nema antidota te je liječenje po život opasnih krvarenja empirijsko.

Rivaroksaban je selektivni, kompetitivni direktni inhibitor faktora Xa. Veže se 92-95% za albumin, 66% se izlučuje bubrezima (36% nepromijenjen) i 28% fecesom (7% nepromijenjen). Inhibicija faktora Xa visoko je ovisna o dozi. Produljuje PV i APTV, ne utječe na vrijeme krvarenja i agregaciju trombocita.

Interakcije

Lijekovi koji inhibiraju ili induciraju CYP3A4 potencijalno ulaze u interakciju s rivaroksabanom. Za sada postoje podaci o jakom utjecaju inhibitora CYP3A4, antimikotika (ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola), na pojačanje djelovanja rivaroksabana. Potreban je oprez uz klaritromicin i eritromicin koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana. Smanjena koncentracija rivaroksabana je uz istovremenu primjenu induktora CYP3A4 rifampicina, fenitoina, karbamazepina, fenobarbitona. Klinički relevantnih interakcija nije nađeno uz atorvastatin, digoksin ili midazolam. U kombinaciji s aspirinom ili naproksenom produljuje se vrijeme krvarenja. Uzimanje ranitidina ili antacida nije imalo utjecaja na koncentraciju ili farmakodinamiku (9). Rivaroksaban je u Europskoj Uniji odobren za liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) te za prevenciju VTE kod operacije kuka i koljena u dozi 10 mg jednom dnevno. Prevenciju treba započeti 6-10 sati nakon operativnog zahvata i traje 2 tjedna nakon operacije koljena i 5 tjedana nakon operacije kuka. Nije odobren u teškom oštećenju bubrega, uz klirens kreatinina <15 ml/min, bolesti jetre s koagulopatijom, za pacijente koji uzimaju azolne antimikotike ili HIV proteaza inhibitore. Nije odobren za mlađe od 18 godina (zbog nedostatka podataka), u trudnoći (prolazi placentu), dojenju (prolazi u mlijeko) (10). Podaci o nuspojavama, prvenstveno krvarenju, dostupni su samo iz faza II i III kliničkih istarživanja (EINSTEIN-VTE, ROCKET-AF, MAGELLAN, RECORD), nije objavljena niti jedna faza IV, a definicije krvarenja u istraživanjima su bile različite. U nijednom istraživanju nije nađena hepatotoksičnost. Kardiovaskularni događaji su zabilježeni u 0,1 do 0,7% i slični su enoksaparinu. Najčešće nuspojave bile su mučnina, povraćanje i konstipacija. Rivaroksaban nema antidota. Za slučaj predoziranja preporučuje se aktivni ugljen kako bi se smanjila apsorpcija. Dijaliza nije od pomoći jer se lijek jako veže za albumin (1). U Republici Hrvatskoj su odobreni dabigatran i rivaroksaban, a apiksaban nije odobren.

Tablica 2. Novi oralni antikoagulantni lijekovi

Literatura:

1.   Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012 Feb;141(2 Suppl):e44S-88S.

2.   Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, Stangier J, Roth W. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008;36(2):386-99.

3.   Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2008;47(5):285-95.

4.   Trocóniz IF, Tillmann C, Liesenfeld KH, Schäfer HG, Stangier J. Population pharmacokinetic analysis of the new oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate (BIBR 1048) in patients undergoing primary elective total hip replacement surgery. J Clin Pharmacol 2007;47(3):371-82.

5.   Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361(12):1139-51.

6.   Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361(24):2342-52.

7.   EMEA.CHMP assessment report for Pradaxa. http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000829/human_med_000981.jsp. Pristupljeno 24.prosinca 2012.

8.   Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, et al. Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am J Cardiol 2007;100(9):1419-26.

9.   Perzborn E, Roehrig S, Straub A, Kubitza D, Mueck W, Laux V. Rivaroxaban: a new oral factor Xa inhibitor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30(3):376-81.

10. EMEA. CHMP assessment report for Xarelto. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000944/human_med_001155.jsp. Pristupljeno 24.prosinca 2012.